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帕金森病(PD)是全球第二常见的神经退行性疾病，主要是黑质(SN)中多巴胺能神经元丢失引起的运动障碍。帕金森病患者中线粒体功能存在紊乱，尤其是线粒体复合物I（MCI）。帕金森病患者尸检报告黑质神经元中线粒体脱氧核糖核酸完整性缺失和MCI功能障碍。此外，编码线粒体相关蛋白的基因（PINK1、parkin、DJ-1和CHCHD2）的突变已被证实会引起帕金森病。年11月3日西北大学范伯格医学院神经科学系D.JamesSurmeier研究团队通过特异性敲除多巴胺能神经元上Ndufs2后引起线粒体功能障碍，黑质多巴胺释放减少，类似于帕金森样运动障碍，这与目前的帕金森模型存在巨大的差异。研究人员发现在特异性敲除多巴胺能神经元上编码MCI基因Ndufs2后1月龄小鼠（以下简称Ndufs2特异性敲除小鼠）失去了运动学习的能力，表现严重的精细运动功能障碍；在第40天后开始出现严重的运动功能障碍，随后越来越严重，左旋多巴能够缓解这种运动障碍。出生后第20天-第30天的Ndufs2特异性敲除小鼠神经元线粒体的角色发生了变化：从能量生产者转变成消费者，这在线粒体内膜(IMM)电位的敏感性中得到了进一步证实。一般来说正常的细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化为细胞供能，但大多数肿瘤细胞依赖有氧糖酵解，这种现象被称为“Warburgeffect”。研究人员发现在Ndufs2特异性敲除小鼠的黑质多巴胺能神经元存在类似的Warburgeffect：编码促进糖酵解的蛋白质的基因上调，线粒体氧化磷酸化相关的基因的下调。单细胞测序技术进一步发现Ndufs2特异性敲除小鼠的多巴胺能神经元轴突生长和转运相关的基因、突触传递功能相关的基因、多巴胺合成和储存功能相关的基因表达出现显著性异常变化。

1月龄Ndufs2敲除小鼠黑质的多巴胺能神经元树突的多巴胺释放几乎不受影响，该脑区的酪氨酸羟化酶水平也未发生变化，但背外侧纹状体区域的多巴胺释放降低。

在2月龄Ndufs2敲除小鼠中黑质脑区树突区域的酪氨酸羟化酶水平降低，多巴胺的释放也减少。在3月龄以后逐渐出现轴突的丢失，在4月龄以后才出现多巴胺神经元的丢失，表现为渐行性病变。

1月龄Ndufs2敲除小鼠在接受左旋多巴治疗后能够有效缓解运动学习障碍，但是不能缓解2月龄Ndufs2敲除小鼠的这种记忆障碍。之所以出现这种结果是因为左旋多巴能够促进1月龄Ndufs2敲除小鼠的多巴胺的释放，但在2月龄Ndufs2敲除小鼠中并不存在这种促进作用。

尽管Ndufs2敲除小鼠纹状体区域和黑质区域多巴胺释放障碍出现在不同的时间节点，但是它们对引起运动功能障碍同样是重要的。研究人员通过病毒载体工具分别促进纹状体区域和黑质区域多巴胺释放后能够有效缓解3月龄Ndufs2敲除小鼠的运动障碍。总的来说，本文发现多巴胺神经元线粒体出现障碍后引起轴突功能障碍，早期出现运动学习障碍，精细运动障碍，随后出现运动功能障碍，表现为渐行性运动功能病变。


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